Mặc dù Viên Thuật biết rằng Tôn Sách có ý định ra đi, nhưng ông ta tin rằng Tôn Sách không thể đánh bại Lưu Do. Vì thế ông ta đã đồng ý cho Tôn Sách đem khoảng 1.000 bộ binh cùng một lực lượng nhỏ kỵ binh đi. Cùng với vài trăm người tình nguyện theo mình, Tôn Sách tiến tới Lịch Dương, tại đây ông đã tăng cường được sức mạnh của mình lên tới trên 5.000 quân nhờ thu được nhiều hào kiệt vùng Giang Đông. Sau đó ông đã bắt đầu tấn công dọc theo sông Dương Tử và chiếm đóng vị trí chiến lược Ngưu Chử (牛渚, ngày nay ở tây nam Mã An Sơn, An Huy) vào năm 195.

Hai đồng minh của Lưu Do sau đó từ Bành Thành và Hạ Bì kéo xuống phía nam để giúp Lưu Do. Tôn Sách quyết định tấn công một trong hai đoàn quân này do Trách Dung (笮融) chỉ huy, ông này đóng quân tại Mạt Lăng. Sau khi bị thất bại trong mấy trận đầu, Trách Dung lui vào phòng ngự và từ chối giao đấu trên chiến trường. Tôn Sách đưa quân lên phía bắc và tấn công Tiết Lễ (薛禮). Mặc dù Tiết Lễ nhanh chóng thua trận và bỏ chạy, nhưng bộ hạ của Lưu Do là Phàn Năng (樊能) và những người khác đã tập hợp lực lượng của mình và tấn công lại tại Ngưu Chử. Quay về, Tôn Sách đánh bại Phàn Năng và giữ được Ngưu Chử. Sau đó ông lại tấn công Trách Dung. Tuy nhiên, ông bị dính tên vào đùi. Quay về Ngưu Chử, ông cho loan tin giả là đã bị giết chết trong trận đánh vừa qua. Trách Dung tin điều đó và đem quân tấn công. Tôn Sách lừa cho quân của Trách Dung vào ổ mai phục và tiêu diệt đội quân này. Khi Trách Dung biết rằng Tôn Sách còn sống thì ông ta lại càng tăng cường phòng ngự.

Tôn Sách sau đó tạm thời bỏ qua kế hoạch tấn công Trách Dung và tập trung lực lượng vào Khúc A. Sau khi toàn bộ khu vực xung quanh lần lượt bị Tôn Sách chiếm đóng thì Lưu Do đã bỏ thành và chạy về phía nam tới Dự Chương (豫章, ngày nay là Nam Xương, Giang Tây) và sau đó chết tại đây.